FDA-QC实验室检查指南(二)

8.重新取样

药厂不得依赖重新取样。法院下令召回一批产品后,得出的结论是一个成功的重采样的结果,不能单独判断最初的检验结果偏差结果是无效。为此来放行经检验和复检均不合格的产品,除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性或准备不当。

评估每个重新取样活动是否符合本指南。

9.分析平均结果

当考虑的对象是全积分析时,平均法是一种合理有效的方法,但作为一般规则,应该避免这种做法。法院裁定,该公司必须召回一批基于平均测试结果的含量均匀度而放行的产品,因为平均值掩盖了单个测试结果之间的可变性。如果测试同时生成OOS和通过在标准范围内的平均结果,那么这种现象尤其令人不安。在这里,依赖于平均值而不检查和解释单个OOS结果是高度误导和不可接受的。

含量均匀性和溶出度结果决不应平均以获得合格值。

在微生物比浊法和平板法中,USP更倾向于采用平均值。在这种情况下,最好在平均值中包含OOS结果,除非异常值测试(微生物分析)表明OOS是一种异常。

10.混合料取样及测试

实验室在混合料检测中起着至关重要的作用,这对于提高检测劣质批次的可能性是必要的。混合均匀性测试不能因为完全依赖成品测试而被放弃,因为成品测试是有限的。

一家法院裁定,样本量会影响最终的混合测试结果,样本量应与剂量大小相似。任何其他的实践都将模糊混合的不同部分,并破坏测试的对象。如果一开始就必须取比单位大的样品,那么在测试、复测和保留样品时,应该小心地去掉与剂量大小相似的量。显然,在去除测试基准点之前,不应该对初始较大的样本进行任何额外的混合或操作,因为这可能会掩盖非均匀性。

从不同部位采集的多个单独的共混均匀度样品不能混合。但是,如果变异试验不是测定试验的对象,则允许进行混合。

如果公司从搅拌器以外的地点取样产品,他们必须通过验证证明他们的取样技术能够代表混合物的所有部分和浓度。这意味着样本必须能够代表那些可能存在问题的地点;例如混合物中的弱点或热点。

11.微生物

微生物学家(分析人员)最好对有关适用剂型的微生物数据进行审查。应审查的数据包括防腐剂有效性测试、生物负荷数据以及产品特定的微生物测试和方法。

从内毒素和无菌的角度对生物负载(过滤和/或灭菌前)进行审查。药品实验室评估无菌、内毒素检测、环境监测、过滤和过滤验证的方法验证和原始数据。同时,评估用于测试和建立生物负载的方法。

有关微生物化验室检验的其他资料,请参阅微生物检验指引。

12.取样

样品将在批准前的检查中收集。遵循CP 7346.832第三部分第5页和第6页中的抽样指南。

13.实验室记录及文件

检查分析人员在实验室保存的个人分析笔记,并与工作表、一般实验室笔记和记录进行比较。准备检查所有记录和工作表的准确性和真实性,并核实原始数据的保留,以支持在实验室结果中发现的结论。

根据分析顺序和生产日期顺序检查实验室日志。测试日期应与样品应在实验室的日期相一致。如果有计算机数据库,请确定对数据进行更改的方案。应该有对数据更改的审计跟踪。

我们希望实验室的原始数据以装订(而不是松散或废纸)、书籍或有责任的分析表(如预编号表)的形式保存。对于大多数有重复记录或原始数据的制造商来说,他们使用了无编号的活页纸。一些公司使用磁盘或磁带作为原始数据和存储数据。这类系统也已被接受,只要它们已被定义(并已识别原始数据)并经过验证。

仔细检查和评估包含原始数据的实验室日志、工作表和其他记录,如称重、稀释、仪器状况和计算。注意原始数据是否丢失,记录是否被重写,或者校正液是否被用来掩盖错误。结果不应未经解释而更改。交叉引用已更正以进行身份验证的数据。在没有科学有效标准的调查的情况下,产品不能通过武断地将不合格的实验室结果标注为实验室错误测试是否合格

不应在不保留原始记录的情况下转录检测结果,也不应选择性地记录检测结果。例如,调查发现使用松散的纸张,然后选择性地将好的数据转录到分析工作表和/或工作簿。吸光度值和计算结果甚至可以在台历上找到。

应该仔细检查缺少注入的图表,删除直接数据输入系统中的文件,未经验证的间接数据输入,以及更改计算机程序以覆盖程序特性。这些操作对数据的总体质量提出了问题。

当插入时,公司应该有一份书面解释,特别是从官方工作表或文件中缺失的系列插入,并包含在原始数据中。记录的多次插入应该在连续的文件中,并记录连续的插入次数。期望看到删除所有文件的书面理由。

确定公司程序的充分性,以确保公司在确定组件、过程中、成品和保留稳定性样品的可接受性时,考虑了所有有效的实验室数据。当交叉引用实验室日志和文件时,可能表明数据已被公司官员丢弃,他们决定放行产品,但没有对显示产品不符合规格的结果作出令人满意的解释。对产品不符合规格的测试结果不予考虑的理由进行评估。

14.实验室标准品解决方案

确定是否使用了合适的标准(例如,是否使用了最新的标准品,是否正确地存储了标准品)。检查缺少确认稳定性的储备溶液的再使用。储备液经常储存在实验室的冰箱里。检查实验室冰箱中是否有这些溶液,发现时进行适当的鉴定。审核标准溶液准备的记录,确保文件完整准确。一家公司不太可能准确且持续地称重到同样的微克。因此,显示这种级别的标准化或模式的数据是可疑的,应该仔细研究。

15.方法验证

有关方法验证的信息应仔细评估其完整性、准确性和可靠性。特别是,如果存在一种药典方法,但公司选择使用另一种方法,他们必须比较这两种方法,并证明内部方法与官方程序等效或优于后者。对于药典方法,公司必须证明该方法在实际使用情况下有效。

方法可以通过多种方式进行验证。出现在USP中的方法被认为是有效的,如果它们是已批准的ANDA的一部分,则被认为是有效的。公司也可以对他们的方法进行验证研究。系统适应性数据本身不足以构成方法验证,也不构成方法验证。

在方法验证数据的评审中,我们期望重复测试的数据是一致的,不同浓度的测试溶液提供的结果是线性的。许多分析和杂质测试现在是高效液相色谱法,在系统适应性测试中,这些方法的精密度应等于或小于RSDUSP XXII中列出的分析性能参数<1225>,在标题下进行了药典方法的验证,可作为确定验证方法所需的分析参数(如准确、精密度、线性度、耐用性等)的指导。

16.设备

还应检查实验室设备的使用、维护、校准日志、维修记录和维护sop。应确认分析方法中规定的设备是否存在,并注意其状况。在对批次进行分析时,验证设备是否完好。确定设备是否正确使用。

此外,当该设备被列为用于生产临床或生物制剂时,应确认其在任何应用中的工作状态良好。人们不得不怀疑从已知有缺陷的设备上产生的数据。因此,在此类设备的基础上继续使用和放行产品属于严重违反CGMP的行为。

17.原料药测试

一些检查包括药品制造商的范围。成品剂型的安全性和有效性在很大程度上取决于原料药的纯度和质量。检查反映药物分析的原始数据,包括纯度测试、图表等。

检查生物贴片和临床生产批次中使用的原料药的杂质情况,以确定其是否与用于生产全规模生产批次的原料药相同。确定制造商是否有审核BPC分析证书的程序,如果有,检查这些测试的结果。报告在杂质分布和其他测试结果有显著差异的结果。

一些较老的药典方法可能不能在必要时检测杂质,以控制生产过程,并且开发了新的方法来测试这些产品。必须对这些方法进行验证,以确保它们在BPC制造过程的控制和验证中足够用于分析目的。药品生产企业必须对药品的生产工艺和可能出现的潜在杂质有全面的了解。这些杂质没有合适的方法和经过验证的方法是无法评估的。

原材料的粒径、贴片的附着力、注射器的挤压试验等物理试验是保证生产和控制系统稳定运行、保证质量和功效的重要试验。其中一些测试是在应用程序中提交的,而其他测试可能是由用于生产产品的方案建立的。这种测试方法的验证与化学属性的测试同样重要。

物理性能测试通常需要使用独特的设备和方案。这些测试在其他实验室可能无法重复,因此,现场评估是必不可少的。

18.中控和标准

评估在生产区域或实验室进行的中控的结果,以符合既定的抽样和测试规程、分析方法和规范。例如,评估重量变化、硬度和脆碎度。在压片或封装过程中,这些测试可能每1530分钟执行一次。所有测试必须符合CGMP

药物应用可能包含一些中控测试计划,包括方法和标准。检查必须确认如计划所述,已进行了中控测试,并确定结果符合标准。还应审查更长时间试验的实验室工作。

用于中控测试的方法可能与用于放行测试的方法不同。通常,不管方法是相同的还是不同的,中控测试的标准可能更严格。一个产品在含量测试标准为90%-110%可能在中控混合物中标准为95%-105%。有些测试可能与放行时的测试不同。例如,公司可以将崩解试验作为中控试验,而将溶出试验作为放行试验。

期望在相同配方/工艺的批次内和批次之间(包括开发或展示批次)看到一致的中控测试结果。如果事实并非如此,那么可以期待看到科学数据来证明这种变化的合理性。

19.稳定性

对批次样品必须采用稳定指示法进行检测。如果没有稳定指示测定法,应采用TLC等其他测定方法来补充常规测定法。必须提供证据表明该方法是稳定的,即使是补偿性方法。

制造商可能需要加速或强制产品降解,以证明测试是稳定的。在某些情况下,ANDA的发起者可能能够搜索文献并找到特定方法特异性的背景数据。该信息也可以从该药品的供应商处获得。这样,验证就相对简单了,在<1225>章中列出的典型参数适用于对补偿方法的验证。

评估制造商的稳定性测试验证报告。再次检查原始的实验室数据和各个站点的检测结果,以确定实际报告的数据是否与现场记录中的数据相符。

评估用于生成记录该方法的稳定性指示和杂质水平的数据字段的原始数据。

20.计算机化实验室数据采集系统

计算机化实验室数据采集系统的使用并不是新事物,以下CGMP指南文件中对此进行了说明:

-合规政策指南7132a.07药品电脑化生产:输入/输出检查。

-合规政策指南7132a.08电脑化药物生产:批次生产及管制记录上的人员识别。

-合规政策指南7132a.11计算机化药品加工:CGMP对软硬件的适用性

-合规政策指南7132a.12电脑化药品加工:供应商责任

-合规政策指南7132a.15计算机化药物加工:过程控制应用程序的源代码

-药品加工计算机系统检验指南。

对于计算机化和非计算机化的系统来说,重要的是确定将要收集的数据的范围、收集这些数据的程序以及核查其准确性的手段。同样重要的是审核数据和程序的过程以及纠正错误的过程。在评价计算机化实验室系统时必须处理几个问题。这些包括数据收集、处理、数据完整性和安全性。

只有在数据安全、原始数据不会意外丢失、数据不能被篡改的情况下,才应该判断程序是否足够。系统必须确保原始数据被存储和实际处理。

工程处就计算机系统的安全和真实性问题提供了一些基本指导:

-必须作出规定,使只有获得授权的个人才能输入数据。

-数据项可能不会被删除。修改必须以修改的形式进行。

-数据库必须尽可能地防篡改。

-标准操作程序必须描述确保数据有效性的程序。

实验室计算机化数据采集验证的一个基本方面是,需要将来自特定仪器的数据与通过系统电子传输并散发到打印机上的相同数据进行比较。只有在在足够的时间内进行这种比较以确保计算机系统产生一致和有效的结果时,定期的数据比较才够充分。

21.实验室管理

实验室工作的全面管理、人员管理和分析结果的评价是控制实验室评价的重要内容。监督控制的范围、人员资格、分析人员的流动率、实验室的职责范围是决定全面管理和监督工作质量的重要问题。只有当这些因素单独或集体地被证明导致不充分履行CGMPs所要求的责任时,这些因素才是提出反对意见的基础。

检查实验室日志以确定分析顺序和生产日期顺序。检查实验室记录和日志,以获取有关员工技术能力和实验室使用的质量控制程序的重要信息。

观察分析人员执行应用程序中描述的操作。没有什么可以替代实际看到工作执行情况并注意是否使用了良好的技术。你不应该站在分析师的一边,而应该从远处观察并评估他们的行为。

有时公司的员工没有足够的培训或时间来识别需要进一步调查和解释的情况。相反,他们接受色谱中无法解释的峰,而不努力去识别它们。他们可能会接受稳定性测试结果,显示随着时间的推移,药物的测定明显增加,而对结果没有明显的疑问。此外,在确定系统适宜性数小时后出现的HPLC色谱图中重现性下降也被毫无疑问地接受。

良好的制造规范要求积极的培训计划和对分析师培训的书面评估。

应当彻底审查删除文件和覆盖计算机系统的权力。评估用于计算的程序更改的历史。某些更改可能需要管理层重新检查已经发布的产品的数据。