FDA-QC实验室检查指南(一)

1.介绍

药品质量控制实验室是药品生产和控制的重要职能部门之一。cGMP法规(21 CFR 211)的很大一部分与质量控制实验室和产品测试有关。类似的概念也适用于散装药品。

2.目的

具体目标将在检查前阐明。实验室检查可能仅限于特定的问题,也可能包括对实验室是否符合cGMP的全面评估。作为法定检验义务的一部分,每个药品质量控制实验室至少应每两年接受一次全面的GMP评估。

通常这些检查可包括

‐ 用于测试新产品的特定方法

实验室是否符合GMP的完整评估

实验室操作的特定方面

3.检查准备

FDA的检查指南是基于团队检查的方法,我们对实验室的检查与这个概念是一致的。作为我们在实验室检查中实现符合性和一致性的努力的一部分,我们期望复杂、高技术和专业的检测设备、程序和数据操作,以及科学实验室操作将由具有这方面专业知识的经验丰富的实验室分析人员进行评估。

地区管理部门对检查人员的分配做出最终决定。然而,我们期望调查人员、分析人员和其他人员以团队的形式工作,并在需要额外的专业知识来完成有意义的检查时向管理层提供建议。

参加预批准检查的团队成员必须阅读并熟悉7346.832的预批准检查/调查合规程序。NDAANDA的相关章节应在检查前进行审查;但如果申请无法从任何其他来源获得,则必须使用该公司的申请副本进行审查。

如果可能的话,团队成员应该在检查之前会面,讨论检查的方法,定义团队成员的角色,并为完成任务建立目标。还应在检查之前确定编写所有报告的责任。这包括FDA 483的准备工作。

药物评估和研究中心(CDER)可能已经发出了缺陷信,列出了在NDA/ANDA和补品批准之前主办方必须纠正的问题。检察员将在民政事务处查阅这些信件的档案,并要求工厂查阅这些信件。小组应评估对这些信件的答复,以确保数据的准确性和真实性。即使对这些信件没有任何回应,或者认为回应不充分,也要完成检查。

4.检查方式

A.综述

除了用于药物cGMP检查的一般方法外,实验室的检查还需要使用实验室运行中的观察结果和原始实验室数据来评估是否符合cGMP,并具体地在应用程序或DMF中执行承诺。在对化验室进行全面检查时,会评估化验室运作的各个方面。

实验室记录和日志是一个重要的资料来源,可以全面概述工作人员的技术能力和全面的质量控制程序。sop应完整、充分,实验室的操作应符合书面程序。规范和分析程序应适用,并在适用时符合应用承诺和药典要求。

评估原始实验室数据、实验室程序和方法、实验室设备(包括维护和校准)和方法验证数据,以确定实验室运行的总体质量和遵守CGMP法规的能力。

检查色谱和光谱中是否有杂质、技术差或缺乏仪器校准的证据。

大多数工厂使用的系统提供了实验室测试失败的调查。这些通常记录在某种类型的日志中。要求查看大量不符合规格的产品的分析结果,并审查已重新测试、拒绝或返工的产品的分析结果。

B.预批准

在总部审查过程中审查与产品的配方、原料药的合成、产品规格、产品分析和其他有关的文件。然而,这些评审和评估依赖于真正代表产品的准确和真实的数据。

审批前检查的目的是确定提交申请的数据是否真实、准确,以及申请中列出的程序是否实际用于生成申请中包含的数据。此外,它们的目的是确认工厂(包括质量控制实验室)符合cGMP的规定。

药物申请的分析部分通常只包含测试结果和获取结果的方法。发起人不需要将所有的测试数据归档,因为这样做需要大量的提交,并且常常会导致归档冗余信息。发起人可以有意或无意地选择和报告表明药物安全有效、值得批准的数据。检查组必须决定如果有有效和科学的理由报告的数据表明了产品未能达到其预定的标准。

总部和地区之间的协调对于彻底审查申请和工厂是必不可少的。有经验的调查人员和分析人员在遇到有关规范和标准的问题时,可以(在适当的监督同意下)联系评审化学家。

检查应将提交的分析结果与可能已生产的其他批次的分析结果进行比较。评估方法,并注意申请中列出的实际使用的程序或设备的任何异常,并确认它与申请中列出的方法相同。分析人员应评估在测试批次(生物制剂和临床批次)上执行的测试的原始实验室数据,并将这些原始数据与申请中提交的数据进行比较。

5.失败(OOS)化验结果

评估该公司的OOS调查系统。这些调查是决定产品是否可以放行或被拒收的关键问题,并构成重新测试和重新取样的基础。

在最近的一项法庭判决中,法官使用了超出规格”(OOS)实验室结果,而不是FDA调查人员和分析师更常见的产品故障。他裁定,OOS结果是通过故障调查或异常测试确认的实验室错误。法院对异常值测试的使用提供了明确的限制,这些将在本文后面的部分中讨论,或通过重新测试克服。法院对重新测试的使用作出了裁决,这将在本文件后面的部分中涉及。不是产品的失败。OOS结果分为三类:

-实验室差错

-非工艺相关或操作错误

-工艺相关或制造工艺错误

A.实验室差错

当分析人员在遵循分析方法时出现错误,使用不正确的标准,和/或只是错误地计算数据时,就会出现实验室错误。实验室错误必须通过故障调查来确定OOS的原因。一旦确定了OOS结果的性质,就可以将其分为上述三类之一。调查可能因调查对象的不同而有所不同。

B.实验室调查

分析人员错误或错误的确切原因很难明确地确定,期望总是确定并记录分析人员错误是不现实的。然而,实验室调查不仅仅包括复验。无法有把握地鉴别误差原因会影响复检的程序,而不影响对最初的不符合规格标准结果所要求的调查询问。

药厂化验员应该遵循一个书面程序,在分析过程中完成的每一步都要核对。我们希望实验室检测数据直接记录在笔记本上;必须避免使用废纸和活页纸。这些常识性措施提高了数据的准确性和完整性。

审核和评估产品失效调查的实验室SOP。在调查单个和多个OOS结果时,必须遵循特定的程序。对于单一OOS结果,调查应包括以下步骤,这些调查必须在样本重新测试前进行:

-进行测试的分析师应向主管报告OOS结果

分析人员和主管应进行非正式的实验室调查,调查范围如下:

1.讨论测试程序

2.讨论计算

3.检查仪器设备

4.检查包含OOS结果的记录

如果失败调查证明不确定,则另一种使初始OOS结果无效的方法是异常值测试。但是,必须对该测试的使用施加特定的限制。

1.公司不能经常以此为基础拒绝结果。

2. USP标准仅在特定情况下控制其使用。

3.该测试不能用于化学测试结果。初始的含量均匀度测试是OOS,然后通过重新测试。最初的OOS结果是基于数据的统计评估的化验员错误的结果。法院裁定在这种情况下使用异常值检验是不合适的。

4.对于基于统计的测试,使用异常值测试从来都是不合适的,例如含量均匀度,溶解度。

确定公司是否使用异常值测试并评估SOP

确定对多个OOS结果进行了全面的查询。该调查包括质量控制和质量保证人员,以及实验室工作人员,以确定准确的过程或非过程相关的错误。

当实验室调查不确定(错误原因未查明)时,公司:

1. 不得进行两次复检和根据三次化验的平均值对产品进行放行

2. 不能用异常值检验做化学检验;

3. 不能用重复取样的办法假定取样或制备过程误差;

4. 当确认可以复检时(见另外的标准),可以取同一样品中的不同药片做复检。

C.正式调查

超出实验室范围的正式调查必须遵循大纲,并特别注意纠正措施。公司必须:

1.说明调查的原因

2. 提供可能导致该问题的工序数据的总和

3.概述保留该批生产量和防止同类事件再次发生所必须的纠正措施

4.列出可能受影响的其他批处理和产品,这些批处理和产品以及任何纠正行动的调查结果。

-检查错误员工或机器生产的其他批次产品

-检查由错误的过程或操作产生的其他产品

5. 保留所有生产和质量控制人员的意见和签名,这些人员进行了调查并批准了额外测试后的任何再加工材料。

D.调查文档

分析人员的错误,如未发现的计算错误,要有针对性地加以说明,并有证据支持。必须以列举调查每一步骤的书面文件保存调查和所达成的结论。评价、结论和纠正措施(如有)应保存在调查或故障报告中,并放在中央文件中。

E.调查时间框架

所有故障调查应在问题发生后的20个工作日内进行,并记录在故障或调查报告中。

6.产品故障

一个OOS实验室的结果是可以克服的(无效),实验室错误已被记录。然而,非工艺和工艺相关的错误造成的失误,设备(实验室设备以外)发生故障,或生产的过程,是根本上的缺陷,如不正确的混合时间的运营商,代表产品故障。

使用上述第五节的指导检查调查结果并评估放行、复测、返工的决定。

7.复测

评估公司的重新测试SOP是否符合科学合理的程序。在最近的一项法院裁决中,一项非常重要的裁决规定了管理重新测试程序的程序。这一地区法院的裁决为评价药物实验室的某些方面提供了很好的指导,但不应视为法律、法规或具有约束力的法律先例。法院裁定,公司应该有一个预先确定的测试程序,它应该考虑测试结束和产品评估的时间点。如果结果不满意,产品将被拒绝。

此外,公司应在产品总体记录的背景下考虑所有复测结果。这包括产品的历史。法院下令召回一批产品,理由是产品初始含量均匀度存在问题,没有依据使测试结果无效,以及产品存在历史的含量均匀度问题,执行的测试的类型,以及工艺中的测试结果。不能仅仅以可接受的含量均匀性结果为依据而忽视失败的测定结果。

在公司得出无法解释的OOS结果无效或产品不可接受的结论之前进行的重新测试的次数是一个科学判断的问题。重新测试的目标是隔离OOS结果,但是重新测试不能无限地继续下去。

在非工艺和工艺相关错误的情况下,复测是可疑的。因为最初的测试是真实的,在这些情况下,单独的额外测试并不能提高产品质量。法院承认,在发现非工艺或基于工艺的错误之前,可能会进行一些复测。然而,一旦做出了这个决定,为了测试产品的合规性而进行的额外的复测是不可接受的。

例如,在为检测混合剂或药片的可变性而设计的含量均匀度测试中,失败和不失败的结果并不是固有的不一致,在有限的复测中传递结果并不排除批处理不一致的可能性。作为调查的一部分,公司应该考虑以前的批次记录,因为不同批次的类似或相关的故障会引起关注。

OOS结果之后的复测仅在进行故障调查之后被判定为适当的,并且故障调查在一定程度上决定了复测是否适当。当分析人员的错误被记录下来或者对分析人员工作的评审是不确定的时,这是适当的,但它不适用于已知且无争议的非工艺或工艺相关错误。

法院裁定复测:

-必须在相同的样品上做,而不是用不同的样品

-可以用来自于第一小份来源的原样部分的第二份进行测试。

-可以用实验室之前取样的大样品部分进行测试。